Достижения в области белковой инженерии

Заполните форму ниже, и мы вышлем вам PDF-версию книги «Достижения в области белковой инженерии» по электронной почте.

Заполните форму ниже, чтобы разблокировать доступ ко ВСЕМ аудиостатьям.

Способность создавать белки является фундаментальной частью процесса исследований и разработок в нескольких отраслях – от производства ферментов до разработки терапевтических средств следующего поколения. Идея создания белка для придания ему новых свойств или оптимизации функции не нова, но быстро появляется новый сложный инструментарий. В этой статье мы рассмотрим две самые горячие области белковой инженерии для терапевтических применений, а также то, как машинное обучение и искусственный интеллект (ИИ) изменят эту область.

Белки занимают обширную область терапевтического пространства – от целевых ферментов, таких как киназы, фосфатазы и протеазы, до инженерных версий природных человеческих белков, используемых в качестве терапевтических антикоагулянтов, гормонов и факторов роста. Но, пожалуй, самая интересная и быстро развивающаяся группа белковых препаратов — это антитела. Область терапии антителами быстро выросла с первых дней появления моноклональных антител до области, охватывающей множество различных инженерных производных. Сегодня антитела разрабатываются для создания целого ряда новых классов лекарств: от конъюгатов антитело-лекарство, когда антитело доставляет полезную нагрузку лекарства в целевой участок, до мультивалентных антител, которые одновременно связывают разные антигены.

Доктор Чжицян Ань является директором Техасского терапевтического института при Центре медицинских наук Техасского университета в Хьюстоне и специализируется на разработке антител для ряда терапевтических показаний. Во время пандемии COVID-19 его лаборатория быстро мобилизовалась для производства назального спрея с нейтрализующими антителами IgM, который обеспечивал мощную и широкую защиту от SARS-CoV-2.1. Это было достигнуто путем разработки родительского антитела IgG против вируса, которое имело два сайта связывания. к версии IgM, у которой было 10 сайтов связывания, что делало его в 230 раз более эффективным. Сейчас его команда не только работает над следующим поколением антител против COVID-19 и будущих пандемий, но и находится на переднем крае разработки антител для других показаний, таких как нейродегенеративные заболевания и рак.

«Одним из наших приоритетных направлений является разработка антител, способных преодолевать гематоэнцефалический барьер и достигать таких целей в ЦНС, как опухоль головного мозга или болезнь Альцгеймера (БА)», — говорит Ан. «Другая наша задача — повысить валентность антител, чтобы мы могли достичь большей эффективности».

В недавнем исследовании команда Ана объединила оба этих подхода для разработки препарата на основе антител для лечения AD.2 Они разработали антитело, нацеленное на TREM2 (триггерный рецептор на миелоидных клетках 2), рецептор, который направляет микроглию на поглощение амилоидных бляшек. Создав двухвалентное антитело IgG1 к антителу с тетравариабельным доменом, они улучшили эффективность. Затем они разработали биспецифическое антитело, нацеленное как на TREM2, так и на рецептор трансферрина, чтобы улучшить проникновение в мозг.

«Рецептор трансферрина отвечает за транспортировку трехвалентного железа из кровообращения в мозг, и это очень эффективно», — объяснил Ан. «Когда антитело связывается с рецептором трансферрина, рецептор может перебросить антитело через гематоэнцефалический барьер». Концепция транспорта трансферрина не нова – но когда Ан объединил эту технологию с антителом TREM2, они увеличили эффективность антитела в 100 раз, а его способность достигать своей цели в мозге — в 10 раз. Биспецифическое антитело сейчас находится на стадии доклинической разработки.

Лаборатория Ана также заинтересована в разработке нанотел – антител, у которых есть тяжелая цепь и нет легкой цепи. «Поскольку антитела представляют собой большие молекулы с плохим проникновением в ткани, мы рассматриваем возможность создания нанотел, полученных от верблюдов и некоторых других видов животных, с меньшим сайтом связывания», — говорит Ан. «Они интересны для воздействия на сложные мембранные белки, такие как GPCR и транспортеры, которые сложно вводить в лекарственные препараты с помощью более крупных молекул».